Kardiel amyloidose
Forfattere: Sanne Bøjet Larsen og Anne Dybro
Referenter: Christian Alcaraz Frederiksen & Steen Hvitfeldt Poulsen

Ekkokardiografiske fund der skal rejse mistanke om kardiel amyloidose:

• Vægfortykkelse ≥ 12 mm (Figur 1),
  • ATTRwt: overvejende asymmetrisk og mest udtalt sv.t septum (i de tidlige stadier kan ses normal vægtykkelse). Ved udtalte amyloidaflejringer kan også ses vægfortykkelse af højre ventrikel (vurderes bedst i subcostal projektion med måling af højre ventrikels frie væg)
  • ATTRv: som ved ATTRwt
  • AL amyloidose: vægfortykkelsen kan være koncentrisk og samtidig tegn til:
• Apical sparing mønster på GLS plot (”cherry on the top”)
• Atrie dilatation, ofte bilateralt
• Sparkling af myokardiet (ofte tydeligst i septum der fremtræder granuleret og ekkogent)
• Restriktivt fyldningsmønster i senstadie (tidligt i forløbet kan ses non-restriktivt fyldningsmønster)
• Aortastenose, alle subtyper men særligt low flow-low gradient som ledsages af samtidig uforholdsmæssig høje NT-proBNP og/eller troponinværdier eller andre ekstrakardielle røde flag hos den ældre patient
• Perikardieansamling), kan ses i senstadie (relativt sjældent)
• Pleuraansamling, ses typisk ved debut af ubehandlet hjertesvigt eller i senstadie
• Forhøjet E/È ≥15

Figur 1. Vægfortykkelse

Figur 2. Apical sparing

Baggrund
Kardiel amyloidose skyldes aflejring af fejlfoldede proteiner (amyloid) i myokardiet, og i mere end 98% af tilfældene skyldes de enten ATTR-CM (amyloid transthyretin kardiomyopati) eller light chain amyloidose (AL-amyloidose).
ATTR skyldes aflejring af transthyretin (TTR), et normalt transportprotein der produceres i leveren. ATTR-CM opdeles i arvelige former (ATTRv, v = variant) og vildtype (ATTRwt, wt = wild type) der ikke er arvelig.
AL amyloidose skyldes aflejring af klonale lette kæder produceret af plasmaceller ved hæmatologisk sygdom.
Amyloidaflejringer medfører vægfortykkelse og myokardiedysfunktion, og tilstanden erkendes ofte sent i forløbet, hvor patienterne har udviklet hastigt progredierende hjertesvigt.

ATTRwt
Forekomsten af ATTRwt er ukendt, men øget opmærksomhed og forbedret diagnostik har de seneste år medført en kraftig stigning i diagnosticeringen (1), og ATTRwt er den hyppigste form for kardiel amyloidose i Danmark. ATTRwt er stærkt associeret til stigende alder og mandligt køn (2). Diagnosen bør således særligt overvejes hos ældre med asymmetrisk vægfortykkelse sv.t septum, biatrial dilatation, nedsat LV-GLS med apical sparing mønster og uforholdsmæssig forhøjet NT-proBNP. En række kardielle og ekstrakardielle fund er associerede med underliggende ATTRwt (Tabel 1. Røde flag).

ATTRv
ATTRv er meget sjælden i Danmark og udgør kun 1-2% af patienter med ATTR. Globalt er der registreret >120 mutationer som medfører ATTRv. De fleste genfejl er associeret med nerveamyloidose (familial amyloid polyneuropathy, FAP). I Danmark er den mest almindelige genfejl Leu111Met som medfører ren hjerteamyloidose (3); der er omkring 30 patienter inklusiv et mindre antal raske genbærere. Sidstnævnte konverterer til at have de første tegn på hjerteamyloidose i alderen 40-58 år. Den kliniske præsentation af ATTRv afhænger i høj grad af den underliggende genvariant (Tabel 1. Røde flag).

AL amyloidose
AL amyloidose er den hyppigste form for systemisk amyloidose i Danmark med en årlig incidens på 1.5-4.1 per 100,000. Kardiel involvering ses hos cirka halvdelen af patienter med AL amyloidose og er afgørende for prognosen (4). AL amyloidose adskiller sig på en række kliniske og ekkokardiografiske punkter fra ATTR-CM (Tabel 1. Røde flag).

Tabel 1. Røde flag

**Fænotype afhænger i høj grad af genvarianten.
ATTR-CM, amyloid transthyretin kardiomyopati; FAP, familial amyloid polyneuropathy; GLS, global longitudinal strain; NT-proBNP, N-terminal pro-B-type natriuretisk peptid; AFLI, atrieflimren; AV, atrioventrikulær; ECV, ekstracellulær volumen; PPV, positiv prædiktiv værdi.

Figur 3. Diastolisk dysfunktion (senstadie)

Udredning
Tilstedeværelse af LV-vægfortykkelse ≥12 mm og ≥1 rødt flag bør medføre yderligere udredning.
Udredning ved mistanke om kardiel amyloidose bør fokusere på hurtigst muligt at udelukke AL amyloidose da prognosen er helt afhængig af rettidig hæmatologisk behandling. Derfor bestilles altid biokemisk måling af M-komponent og frie lette kæder (kappa og lambda) i serum og urin. Endvidere henvisning til amyloidosespecifik skintigrafi obs ATTR-CM (rekvireres på Nuklearmedicinsk afdeling). I tvivlstilfælde, og ved tilstedeværelse af M-komponent og/eller skæve frie lette kæder, kan myokardiebiopsi være påkrævet for stille diagnosen korrekt.
Ved tilstedeværelse af M-komponent og skæv kappa/lambda-ratio børpatiente hurtigst muligt henvises til hæmatologisk vurdering obs AL amyloidose.
Skintigrafi med positivt optag (Perugini grad 2-3) i myokardiet er forenelig med ATTR amyloidose og patienten henvises til amyloidoseklinik på højt specialiseret enhed.

For yderligere vedr. udredning henvises til DCS holdningspapir om Kardiel amyloidose.

Referencer

(1) Ravichandran S, Lachmann HJ, Wechalekar AD. Epidemiologic and Survival Trends in Amyloidosis, 1987-2019. N Engl J Med 2020 16;382:1567-8.
(2) Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, Arad M, Basso C, Brucato A, Burazor I, Caforio ALP, Damy T, Eriksson U, Fontana M, Gillmore JD, Gonzalez-Lopez E, Grogan M, Heymans S, Imazio M, Kindermann I, Kristen AV, Maurer MS, Merlini G, Pantazis A, Pankuweit S, Rigopoulos AG, Linhart A. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J 2021 21;42:1554-68.
(3) Svendsen IH, Steensgaard-Hansen F, Nordvåg BY. A clinical, echocardiographic and genetic characterization of a Danish kindred with familial amyloid transthyretin methionine 111 linked cardiomyopathy. Eur Heart J 1998;19:782-9.
(4) Griffin JM, Maurer MS. Cardiac Amyloidosis A Rare Disease in Older Adults Hospitalized for Heart Failure? Circ Heart Fail 2019;12:e006169.